Scoperto un possibile ruolo nella depressione di H3.3
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 29 ottobre 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il disturbo depressivo maggiore è una manifestazione psicopatologica ad andamento cronico remittente che affligge milioni di persone in tutto il mondo e della quale da tempo si conoscono correlati fisiopatologici, quali la deplezione di 5-HT, dopamina e noradrenalina, o la perdita di neuroni ippocampali, corticali e di altre aree cerebrali, ai quali si attribuisce un importante valore patogenetico. I meccanismi molecolari che mediano i processi alla base dei sintomi, però, non sono ancora noti.
Per cercare di scoprire qualcuno di tali meccanismi, Ashley E. Lepack e colleghi hanno impiegato una combinazione di analisi epigenetiche e comportamentali che ha consentito loro di riconoscere un ruolo a dinamiche istoniche nel nucleo accumbens murino. Questa formazione grigia, nell’uomo associata ai nuclei della base come parte dello striato ventrale[1], è un importante centro per i processi del circuito a ricompensa e per la fisiologia del tono dell’umore, e nel topo contribuisce alla vulnerabilità allo stress. I ricercatori, infatti, hanno dimostrato che il blocco molecolare di dinamiche aberranti nel nucleo accumbens del topo promuove la resistenza allo stress cronico. Su questa base sembra possibile l’identificazione di nuovi obiettivi molecolari per la terapia: ad esempio, i geni a valle che presentano un’alterata espressione come risultato delle dinamiche istoniche indotte dallo stress.
(Lepack A. E., et
al., Aberrant H3.3 dynamics in NAc promote
vulnerability to depressive-like behavior. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi:
10.1073/pnas.1608270113, 2016).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Psychiatry, Department of
Neuroscience, Department of Pharmacological Sciences, Icahn School of Medicine,
Mount Sinai, New York (USA); The Rockefeller University Proteomics Resource
Center, Laboratory of Chromatin Biology and Epigenetics, The Rockefeller
University, New York (USA); Department of Psychiatry, University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas (USA).
[Edited by Bruce. McEwen, The
Rockefeller University, New York (USA)].
Il disturbo depressivo maggiore (MDD, da major depressive disorder), insieme con tutte le condizioni cliniche correlate e magari distinte solo per sfumature diagnostiche, costituisce ormai uno dei principali problemi di salute pubblica nel mondo occidentale e, in generale, nei paesi a maggior tasso di sviluppo socio-economico. Per questa ragione, molti programmi avviati in passato e tuttora in corso studiano per conto di grandi istituzioni pubbliche vari aspetti dell’epidemiologia, della genetica, dell’eziopatogenesi, della fisiopatologia, della psicopatologia, della neurochimica e del trattamento della depressione; tuttavia, i progressi negli ultimi anni sembrano molto limitati e, sostanzialmente, i meccanismi fisiopatologici alla base delle manifestazioni sintomatiche sono ancora poco conosciuti.
Modificazioni persistenti nell’espressione genica è ora noto che sono in grado di promuovere aberrazioni funzionali che si ritiene siano implicate nello sviluppo della depressione, particolarmente nella forma MDD. Più di recente è stato dimostrato che, meccanismi istonici che influenzano la struttura della cromatina in maniera specifica per un tipo cellulare ed altrettanto specifica per una particolare regione, contribuiscono a programmi trascrizionali collegati a comportamenti depressivi, così come alla risposta ai farmaci antidepressivi.
Osservano gli autori dello studio qui recensito che, sebbene di recente sia stata posta molta enfasi sul ruolo delle modificazioni istoniche post-traduzione e sugli eventi rimodellanti la cromatina nell’eziologia della depressione maggiore, è divenuto progressivamente sempre più chiaro che varianti istoniche (ad es.: H3.3) indipendenti dalla replicazione, che differiscono dalle loro canoniche controparti nella sequenza primaria aminoacidica, similmente giocano ruoli critici nella regolazione della trascrizione neuronica, della connettività sinaptica e della plasticità comportamentale dipendenti dall’attività.
Ashley Lepack e colleghi in questo studio dimostrano che, in una formazione grigia limbica di importanza capitale per il sistema a ricompensa cerebrale e per tutte le funzioni connesse con l’affettività e il tono dell’umore che hanno per sostrato tale sistema quale il nucleo accumbens, le accresciute dinamiche di H3.3 nel topo hanno un ruolo nella regolazione dell’espressione genica aberrante mediata da stress sociale e nella precipitazione di comportamenti equivalenti ai sintomi della depressione umana.
I ricercatori hanno poi sperimentato il blocco molecolare di queste dinamiche ed hanno rilevato, come diretta conseguenza, la promozione di resistenza allo stress cronico e una parziale normalizzazione dei patterns trascrizionali associati allo stress nei neuroni del nucleo accumbens.
L’insieme dei dati emersi da questo studio, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura del testo integrale dell’articolo originale, consente di riconoscere per la prima volta le dinamiche di H3.3 come un processo critico nella regolazione dell’umore e suggerisce che future terapie finalizzate alla modulazione delle dinamiche istoniche striatali possano potenziare i benefici adattamenti comportamentali a stimoli negativi.
Per parte nostra, concludiamo che il prosieguo della ricerca ci dirà se e quanto questa nuova acquisizione rappresenti un reale progresso nelle conoscenze necessarie per un più efficace trattamento della depressione.
L’autrice della nota ringrazia le
dottoresse Giovanna Rezzoni e Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”).
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[1] Lo striato ventrale è costituito essenzialmente dal tubercolo olfattorio e dal nucleo accumbens, e si contrappone allo striato o striato dorsale, nell’uomo costituito dai nuclei caudato e putamen.